细胞坏死的机制-促使癌细胞坏死的疗法

坏死:机体的局部组织,细胞的死亡称为坏死(necrosis),是局部组织,细胞新陈代谢停止后出现的最严重的变化,原组织,细胞的功能完全伤失.坏死与机体死亡是两个不同的概念,机体死亡是指心跳,呼吸停止,并进入不可恢复的状态,机体死亡后一段短暂的时间内,机体的许多组织仍然活着,所以刚死的机体上取下的器官,组织可以进行器官移植或组织培养.
在多数情况下,坏死是由变性逐渐发展而来的.只在个别情况下,由于致病因素极为强烈,坏死可以很快发生.
原因:任何致病因素只要达到一定的强度或持续相当的时间,能使组织,细胞代谢完全停止者,都能引起坏死.常见的原因有局部缺血,物理因素,生物因素,某些必须物质的缺乏等等.神经营养障碍也可引起坏死,例如麻风有神经损伤时,可引起肢体坏死等.
各种致病因素干扰破坏代谢的途径是不同的.例如,局部缺血主要引起细胞缺氧,使细胞的有氧呼吸,氧化磷酸化及ATP的合成发生障碍,高温,强酸,强碱都能使蛋白质(包括酶)的性质发生变化,氰化物能灭活细胞色素氧化酶,氮芥可以与含SH基的蛋白质起反应,从而能抑制含SH基的酶,四氯化碳经肝脏代谢后生成毒性很强的CL和CCL3自由基,能氧化脂质,因而能破坏由脂蛋白构成的结构.许多细菌通过其外毒素或内毒素造成损伤,如白喉外毒素能抑制细胞的氧化过程和蛋白质的合成,有许多致病因素例如结核菌主要通过变态反应的机制造成组织的坏死.
细胞内的各种生化反应是在一定的细胞器上进行的,如能量主要在线粒体中产生,蛋白质主要在粗面内浆网中合成,溶酶体内有各种水解酶,能消化进入细胞的物质.但是各种细胞器之间,各种生化反应之间,又是互相联系,彼此依赖的,因此某方面的障碍必然要影响到其他方面.例如前面提到的缺氧引起能量产生下降,能量下降使钠泵机制难以维持,于是细胞通透性增高,钠,水进入细胞内,鉀排除细胞外,钙也进入细胞内.与此同时,无氧酵解造成糖原减少,乳酸增多,细胞内酸度增加.细胞内水,电解质的的紊乱及酸度增高将引起粗面内浆网及聚核蛋白的损伤,于是蛋白质(包括酶)合成发生障碍,上述变化进一步可损伤溶酶体膜,导致溶酶体内的各种水解酶的释放和激活,更加重细胞内其他结构的损伤,如果上述损伤不太严重,则细胞仍然存活,如果损伤严重,超过细胞的补偿能力,细胞代谢终将停止,发生坏死.
应该指出,不同组织,细胞对各种致病因素的敏感性及耐受性是不同的.以缺血为例,一些动物实验表明,脑组织缺血5-10分钟便会坏死,心肌缺血很敏感,耐受的时间也较短,肾近曲小管上皮细胞能耐受25分钟,骨胳骼耐受的时间长一些,而结缔组织的耐受性则更大.各种组织对缺血的敏感性及耐受性的差别是由各种组织的代谢特点决定的,这种状态不是固定不便的,例如低温条件下,组织的新陈代谢降低,对缺血的耐受性 就增强.
病理变化:肉眼观,坏死组织如范围较小,常不能辨认,有时即使坏死的范围较大,但其早期外观也往往与原组织相似,不易识别.临床上把这种确实失去生活能力的组织叫失活组织(devitalized tissue).为了防止病情的恶化,预防感染,促进愈合,在治疗中常需清出失活组织,因此又需加以识别.一般来说,失活组织外观缺乏光泽,比较混浊,失去正常组织的弹性,捏起或切断后,组织回缩不良,没有正常的血液供应,故皮肤温度降低,摸不到血管博动,在清创术中切割失活组织时,没有鲜血自血管中流出,失去正常感觉(如皮肤痛),及运动功能(如肠管蠕动)等等.但上述各点并非绝对指征,因此,要全面观察,综合判断,并只有在各种治疗无效时方可按失活组织处理.
镜下:组织刚坏死的时候,其形态结构与坏死前相似,即使应用电子显微镜观察,也难以鉴别坏死(不可复性变化)与变性(可复性变化)有何差别,但坏死组织必将进一步产生一系列形态结构和生化方面的自溶性变化.首先,坏死组织的合成代谢虽已停止,但许多参与分解代谢的酶仍有活性,尤其是溶酶体破裂后,大量酸性磷酸酶,脱氧核糖核酸酶,核糖核酸酶以及其他水解酶类释放出来.细胞内酸度增高使这些水解酶的活性增高,进一步破坏细胞的各种微细结构,使大分子水解为小分子,出现种种形态变化.这时才能在电子显微镜或光学显微镜下认出细胞,组织的坏死.因此,坏死的形态变化主要是组织,细胞的自溶性变化.
在光学显微镜下,组织坏死的形态变化有以下特点:
1:细胞核的变化:是细胞坏死的主要标志,表现为:㈠核浓缩(pyknosis),即核染色质浓缩,染色加深,核体积缩小,可能由于核蛋白分解,释放出核酸,使硷性染色加深.㈡核碎裂(Karyolysis),核染色质崩解成为小的碎块,先聚集在核膜下,核膜破裂乃分散在胞浆中.㈢核溶解(Karyolysis)在脱氧核糖核酸酶的作用下,染色质的DNA分解,核便失去对碱性染色质的亲和力,染色变淡,以致仅能见到核的轮廓,以后染色质中剩余的蛋白质被蛋白溶解酶分解,核便完全消失.2:细胞浆的变化:胞浆内的微细结构破坏,因此一些微细结构如横纹肌细胞的横纹消失,胞浆呈颗粒状,也许由于胞浆内嗜碱性染色的核蛋白体解体,使胞浆染色更红(即嗜酸性),有时胞浆内一些破坏的结构浓缩凝固,可形成均匀一致的玻璃样结构,如肝炎时肝细胞的嗜酸性小体就是这样形成的.如果胞浆内水分较多,溶解液化过程占优势,胞浆内先出现一些水泡,以后细胞完全溶解消失.3:间质的变化:在相当一段时间内,常无明显变化,以后在各种溶解酶的作用下,基质可以解聚,胶原肿胀,崩解断裂,液化.这样,坏死的细胞及间质融合起来,形成一片模糊的颗粒状,无结构的红染物质.
上述变化虽然属于坏死后的自溶变化,但与机体死亡后的组织溶解是可以区别的,其主要区别是坏死组织会引起周围组织发生炎症反应.
坏死的类型:范围比较大的晚期坏死组织,肉眼较易辨认.根据形态特点,坏死可分为以下三种类型:
1:凝固性坏死(coagulation necrosis)坏死组织发生凝固,变为灰白色比较干燥坚实的凝固体.坏死组织凝固的机理还不很清楚,有的情况如石碳酸,升汞等能使蛋白质的性质发生变化,并出现凝固,如同蛋白质加热后或被强酸作用后发生凝固一样，有的可能是组织崩解时释放出蛋白凝固酶，使组织凝固，凝固坏死常见于脾，肾，等脏器的缺血性坏死（梗死）。镜下，早期可见坏死组织的细胞结构消失，但组织结构的轮廓仍可保存一段时间，例如，肾梗死的早期，虽然细胞已呈现坏死的改变，但肾小球，肾小管，血管的轮廓仍可辨认
干酪性坏死(Caseation or caseous necrosis)也是一种凝固性坏死,主要见于结核菌引起的坏死.坏死组织的分解比较彻底,组织结构很快遭到破坏,故镜下不见组织轮廓.由于坏死组织分解较彻底,加上含有较多的脂质(主要来自结核杆菌),使其外观色带黄色，质较松软，略似腐乳或干酪，故名干酪样坏死。
脂肪坏死（fat necrosis)是一种比较特殊的凝固坏死，常见于胰腺炎，胰腺有破坏时，胰液中的胰脂酶，胰蛋白酶从胰腺组织中溢出，并被激活，使胰周围及腹腔中的脂肪组织坏死。脂肪在脂肪酶的作用下分解为脂肪酸和甘油，脂肪酸在制片时不象脂肪那样容易被溶解，因而在石腊切片中坏死的脂肪细胞留下模糊的轮廓，内含有细小的颗粒而呈混浊状。游离脂肪酸常与钙盐结合形成钙皂，肉眼观，脂肪坏死表现为不透明的白色般块或结节。
2：液化性坏死（liquefaction necrosis)坏死组织呈液状，这是由于坏死组织分解迅速而且更加彻底，因而液化。例如脓肿中有大量中性白细胞，破坏后放出大量蛋白溶解酶将坏死组织迅速分解成液体，与渗出液，细菌等组成脓汁。溶组织阿米巴能分泌多量蛋白溶解酶,所以能引起组织发生液化性坏死。脑组织的坏死常为液化性坏死，因为脑组织蛋白含量少，不易凝固，而磷质及水分多，容易分解液化，形成羹状的软化病灶。故常把脑组织的坏死称为脑软化。
3：坏疽  （gangrene)大块组织坏死后，由于合并不同程度的继发性改变如腐败菌感染等而形成的特殊形态变化，称为坏疽。常见的腐败菌有梭形杆菌，奋森氏螺旋体等。坏疽常呈现黑色等特殊颜色改变，这是由于坏死组织被腐败菌分解产生硫化氢，与血红蛋白分解出来的铁相结合，形成黑色的硫化铁，使坏死组织变为黑色。坏疽可以分为以下三种：
㈠：干性坏疽（dry gangrene):见于暴露空气的体表，例如四肢的动脉粥样硬化症,血栓闭塞性脉管炎,冻伤等疾病,由于动脉阻塞而静脉比较通畅故坏死肢体,水分含量少,加上水分蒸发快,病变部分干固皱缩,呈黑褐色,与正常组织之间有明显的炎症分界线。
㈡：湿性坏疽（moist gangrene):多见于与外界相同的内脏，或见于动脉闭塞的同时又有静脉回流受阻，伴有淤血水肿的四肢。由于坏死部分水分含量多，适合腐败菌生长，故腐败菌的感染严重。此时局部明显肿胀，呈深兰色，暗绿或污黑色。腐败菌分解蛋白质时产生吲哚，粪臭素等，造成恶臭。由于病变发展快，炎症比较弥漫，故坏死组织与健康组织之间的分界线不明显。同时一些有毒的分解产物及细菌毒素被吸收后可引起严重的全身中毒。常见的湿性坏疽有坏疽性阑尾炎，肠坏疽，肺坏疽及产后坏疽性子宫内膜炎等
㈢：气性坏疽（gas gangrene)是湿性坏疽的一种特殊类型，主要见于严重的深达肌肉的开放性创伤，合并产气荚膜杆菌，恶性水肿杆菌及腐败弧菌等厌氧菌的感染。它们分解坏死组织时产生大量气体，使坏死组织成蜂窝状污秽暗棕色。按之可有捻发之感。气性坏疽发展迅速，毒素吸收多，故后果危重，需紧急处理。