钙粘着素E与癌症

钙粘着素E（E-cadherin)是钙依赖性粘附分子的亚族成员，广泛分布在非神经上皮组织，它与细胞内的特异性分子结合，参与同种亲和性的细胞-细胞间的粘附，胚胎发育以及正常组织中上皮细胞层的形成和
维持。
钙粘着素E基因结构，功能及表达：钙粘着素E（又称CAM120/180）分子量为124KD，单链Ⅰ型跨膜糖蛋白
，属于钙依赖粘着素亚族成员。主要分布在非神经上皮组织。人钙粘着素E基因定位于16q22.1区域，编码的钙粘着素E蛋白主要介导同种亲和性的细胞-细胞间粘附。其胞膜外区有5个约110个氨基酸残基组成的
重复结构域（EC1-EC5），其中一区EC1通过顺式二聚作用将二个钙粘着素E分子相互结合成链状二聚体，然后2个细胞上的链状二聚体各有一个EC1相互结合，导致细胞间的粘附。钙粘着素E向细胞内的信号传导
是通过β和γ连环蛋白（catenin)结合，后两者可以和α-catenin结合，而α-catenin即可以直接与肌动蛋
白细胞骨架结合，又可以通过α-catenin,vinculin,ZO-1,ZO-2等分子间接与肌动蛋白结合。钙粘着素E
还可以与P120结合，钙粘着素E与上述这些分子组成cadherin相关复合物（CAC），调节CAC的主要因素是
CAC各成分的磷酸化及Rho家族小G蛋白的作用。
钙粘着素E的主要生物学作用在于参与介导上皮型细胞的粘附，胚胎发育以及正常上皮组织中上皮细胞层的形成和维持，是细胞连接的重要分子，以同型粘附的方式相互作用，既可以作为受体，又可以作为配体
，且在钙离子存在时发挥作用。若在单层生长的上皮细胞中加入钙粘着素E单抗或移去钙离子，则发现细胞间的相互连接会松散，结果会使细胞不能维持上皮层和形态，变的如纤维母细胞一般。在胚胎发育过程
中，细胞粘附分子的表达有规律地改变，支配不同细胞有序组合形成组织和器官，其中钙粘着素E起了重
要作用。
钙粘着素E的失活与人体恶性肿瘤的关系：目前钙粘着素E的研究涉及多种人体肿瘤：消化系统肿瘤，乳腺
癌，脑蛛网膜瘤，前列腺癌，女性生殖器官肿瘤，食道鳞癌等。研究表明，大多数肿瘤是全部瘤细胞同质
性的显著表达钙粘着素E（保存型）或瘤体内钙粘着素E表达降低及缺失（减低型）。对不同肿瘤的深入研究发现，减低型肿瘤侵润力强于保存型，淋巴结转移也较早。对胃癌的研究较多，但其侵润转移机制较复杂，与钙粘着素E表达的确切关系目前尚无定论。有些作者发现钙粘着素E-catenin复合体是一个潜在的肿瘤侵袭抑制因子，也可见播散型胃癌钙粘着素E表达完全缺失或仅表达而无粘附功能的报道。钙粘着素E
分子在乳腺癌恶性程度低的肿瘤细胞的表达水平明显高于恶性程度高的肿瘤细胞,其表达与腺小管形成成正比.实验研究表明,在培养状态下表达钙粘着素E分子的肿瘤细胞不侵入其附着的基质,但若加入钙粘着素
E分子的单抗,则肿瘤细胞获得侵润能力,松散地生长.但如将钙粘着素EcDNA转染肿瘤细胞使其表达钙粘着素E分子后，癌细胞丧失其原有的侵袭能力。从中可以推测，钙粘着素E在维持癌细胞生长的上皮形态方面
起很重要的作用，一旦损伤这种上皮形态系统，则癌细胞即可获得侵润能力。
在乳腺癌和播散性胃癌中发现钙粘着素E基因的突变，这些突变都发生在癌细胞不具备侵袭能力时，提示癌细胞钙粘着素E表达异常的根本在于钙粘着素E基因的突变，而且说明了钙粘着素E至少在这两种肿瘤中
是一个中瘤的抑制因子。同时，有研究者用RT-PCR的方法检测了57例胃癌病人的腹腔灌洗液，都检测到了钙粘着素E，有两例发生了突变，他们认为检测到野生型钙粘着素E是不足以证明肿瘤特异性的，而且发现播散型胃癌确实有钙粘着素突变。Berx和Hiraguri等的研究提示了在乳腺癌中钙粘着素E基因外显子的突变。