解毒是预防多种疑难病的有效方法

解毒是预防多种疑难病的有效方法

各种毒素是造成许多疑难病的原因,癌症的发病80%是由于环境中的各种有害物质所造成的,杜绝致癌物的接
触是预防癌症的发生及预防癌症治愈后复发的关键因素。
在18世纪和19世纪时就已经提出化学物质与人类癌症有关系,因为当时在临床上发现,长期职业接触煤烟,煤焦油,沥青,页岩和石油的人,皮肤癌,肺癌和其它癌症发病率显著增加。但直到20世纪初,才弄清上述有机物中主要的致癌成份为多环芳烃类,直接涂抹这些致癌物可诱发啮齿类皮肤癌.在这个时期,还发现另一类化合物即芳香胺类也具有致癌性.当时这类化合物正作为合成染料的中间体和橡胶及润滑油的抗氧化剂被广泛使用.1895年
,德国医生Ludwing Rehn提出职业接触芳香胺可发生膀胱癌。他对芳香胺诱发膀胱癌的机制提出很多有见地的设想，他说：你只能想象这些致癌物是存在于从肾脏排泄下来的尿液中，而且是通过化学刺激引起肿瘤的。然而，直到1938年才证明芳香胺类可诱发狗的膀胱肿瘤。到20世纪，人们通过动物实验或已知的人类暴露资料，又发现一些化合物也具有致癌性。目前认为，对人类总的癌症风险而言，最重要的化学致癌物是香烟中的许多致癌成份。其他的化学致癌物主要是燃烧和有机合成产物，某些食物成分，微生物污染产物或食品制备过程产生的物质。此外，人体本身的某些生理和病理过程如炎症，氧化应激反应，营养和激素失衡以及反复的组织损伤等，也可产生致癌的化学物质如氧自由基等。
据估计,大约90%的人类癌症是各种环境因素引起的,其中化学因素占主要地位。但是，与其说大多数人类癌症归因于外源性化学物质，不如说环境中那些具有DNA相互作用能力的，以及那些对细胞增殖和功能有影响的化学物质，都可能对癌症发生具有重要作用。
一：化学致癌物及其特性：
可引起动物和人类肿瘤的化学致癌物种类繁多，其性质和作用机制多种多样。虽然化学致癌物种类很多，但大多数化学致癌物有一个共同的性质，即可以形成亲电子性的衍生物。在细胞内，亲电子的致癌物极易与亲核的细胞大分子如核酸和蛋白质发生相互作用。这类致癌物称基因毒性致癌物（genotoxic carcinogen)。有一些基因毒性致癌物原本是亲电子的(如某些烷化剂和酰化剂),但大多数需要在细胞内经代谢转化变成亲电子的衍生物。这个过程称代谢活化（metabolic activation)，需要代谢活化的母体致癌物称前致癌物（procarcinog
-en),可与细胞大分子结合的亲电子代谢产物叫最终致癌物（ultimate carcinogen)。
体内有许多代谢途径可以激活致癌物,这些代谢途径非常复杂,而且常常相互作用。另一方面，代谢也可以使致癌物失去活性，这个过程称解毒作用（detoxification)。解毒作用可发生于致癌物代谢的任一步骤，往往是亲电子致癌物与细胞内非关键的亲核成分如谷胱甘肽结合，或被转化为易于排泄的稳定的代谢产物。代谢活化和代谢解毒的平衡是决定致癌物作用强度的一个重要因素。由于不同种属，不同个体，乃至同一个体不同组织的致癌物活化，和解毒水平有很大的差异，所以对于不同的动物和人，每一种致癌物都可能有其不同的致癌性及独特的致癌谱。因此,致癌性不但取决于致癌物本身的化学性质,而且还取决于宿主的化学和药理学性质。现已知道，大多数致癌物代谢酶具有基因多型性（geneticpolymorphisn),这是导致个体间酶活性水平有极大差异的主要原因，此种基因多型性已被证明是肿瘤易患性（susceptibility)的重要决定因素。再者,许多代谢途径可被膳食成分,激素以及某些致癌物本身所诱导,使致癌过程变得更为复杂。
致癌物的代谢活化形式与体内的激素代谢以及其他外源性化学物质的代谢一样，主要有氧化，还原和结合反应。这些代谢反应的原本目的，是使非极性的脂溶性化合物变成极性的水溶性化合物，以便从体内清除出去。然而，对化学致癌物，这些过程往往产生亲电子性很强的代谢产物。例如大多数基因毒性致癌物，包括芥子气类，脂族环氧化合物类，N-亚硝基化合物类，黄曲霉毒素类，多环芳烃类等，经代谢产生亲电子的烷化剂（alkylation agent) 或芳烷化剂（aralkyltion agent)，后者可与DNA共价结合引起DNA损伤。另一些致癌物经代谢产生亲电子的芳胺化剂(arylaminationg agent),同样可以损伤DNA,此类致癌物包括芳香胺类,氨基偶氮染料类,以及鱼和肉类食品在烹调过程中产生的杂环胺类。
最终致癌物造成的DNA损伤主要有两种类型，即链断裂和致癌物-碱基加合物形成。致癌物诱发的DNA断裂有两种机制。一是最终致癌物直接取代DNA磷酰氧阴离子形成磷酸三酯，磷酸三酯极易被水解而形成磷酸骨架解离，导致DNA单链断裂。如果此种损伤不能被细胞修复,那么在DNA复制前的解链过程中就会发生链断裂.如果另一条链在附近也发生类似的损伤,即可发生DNA双链断裂和染色体重排.另一种机制是,最终致癌物对鸟嘌呤N7或腺嘌呤N3以及对胞嘧啶或胸腺嘧啶O2的亲电子取代反应。引起DNA脱嘌呤或脱嘧啶。嘌呤或嘧啶碱基丢失可促使3-或5-磷酸键水解。最终致癌物与DNA反应主要是形成共价的致癌物-碱基加合物。致癌物与DNA的反应很可能是非随机的，每一类致癌物都有其选择性的碱基攻击对象和特定的结合部位。易受致癌物攻击的碱基部位是嘌呤的杂环N1，N3和N7原子，胞嘧碇的N3原子，所有碱基的环外氮原子和氧原子，以及嘌呤的C8原子。例如，简单的烷化剂是与杂环氮原子结合，尤其高度亲核的鸟嘌呤N7原子，多环芳烃类主要攻击可极性化的亲核的鸟嘌呤环外N2原子，而芳香胺类则对鸟嘌呤的C8有很高的亲和性。致癌物与DNA部位的选择性结合除了取决于最终致癌物的化学性质外,还取决于核酸的序列和宿主细胞,因此,某些细胞中的某些基因可能比另一些细胞或基因更易遭受攻击。许多致癌物-碱基加合物在DNA修复过程中可引起碱基配对错误。例如，鸟嘌呤的O6原子和胸腺嘧啶的O4原子被甲基化后，改变了它们分别与胞嘧啶和腺嘌呤的氢键结合模式而导致碱基突变，结构复杂的致癌物与鸟嘌呤的N2和C8或腺嘌呤的N6和C8结合，往往造成DNA结构的改变，因而引起特异性的碱基错配或错误碱基的随机插入（移码突变或错义突变）。此外,致癌物与DNA反应还可引起大片段核酸序列的丢失或插入。上述这些DNA结构改变一旦发生在肿瘤相关基因，即可引起细胞癌变。
然而，必须指出的是，哺乳类细胞有一系列的DNA修复机制，可有效修复化学或物理因素引起的DNA损伤。其中，核苷酸切除修复（nucleotide excision repair)机制是一个涉及至少10个基因产物的复杂系统，这个系统主要切除修复致癌物-碱基加合物或紫外线引起的嘧啶二聚体。研究表明，涉及该修复系统的任一步骤缺陷，均可造成DNA修复缺陷综合征。这种病人肿瘤患病率高(如着色性干皮病与皮肤癌)。动物试验也证明，用基因工程技术建立的核苷酸切除修复缺陷的小鼠对化学致癌的敏感性显著增加。O6-烷基鸟嘌呤-DNA-
烷基转移酶是另一个重要的DNA修复机制，此酶可修复高度致突变的O6-甲基鸟嘌呤。转基因动物的实验表明
，O6甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶过表达，确实可防止甲基化剂引起的小鼠肝肿瘤以及结肠癌前病变和K-ras突变。另一个重要的DNA修复途径是多基因的核苷酸错配修复系统，这个系统可修复DNA复制后的错配碱基。研究发现，人类结肠癌和其它癌症风险增加与错配修复（mismatch repair)系统的某个或某些基因突变密切关系。DNA修复酶活性在不同的个体，不同的组织和不同的细胞中有显著的差异。例如，O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶和尿嘧啶DNA修复系统中的尿嘧啶-DNA糖苷酶活性，在正常个体的支气管肺泡灌洗细胞中的差异均达数百倍。因此，DNA修复系统的遗传（或获得的）差异不但是决定个体癌症易患性的重要因素，也可能是化学致癌物作用具有组织和器官特异性的生物学基础。关于这一点，若干研究已经显示，在非靶组织中形成的致癌物-DNA
加合物通常很快被修复，但在致癌物的靶组织中，特异的致癌物-碱基加合物往往持续存在，或达到一个稳定的高水平状态。靶组织中致癌物-DNA加合物含量既反映特定致癌物的暴露水平,又反映DNA损伤的程度,因此是连接致癌物与基因相互作用的重要生物标志物。
最终致癌物也可与细胞大分子蛋白结合。虽然各种致癌物可与不同的氨基酸形成席夫碱类（Schiff bases),
但最终致癌物与蛋白质的反应主要是与蛋氨酸和半胱氨酸的硫原子，组氨酸的吲哚氮原子，酪氨酸的C3原子，色氨酸的C2原子以及丝氨酸羟基的氧原子共价结合。致癌物与蛋白质结合的特异性已引起极大的重视。如果与致癌物结合的蛋白质是控制细胞生长的成分或其受体，那末此种结合可能是导致细胞癌变的重要因素。有资料表明，致癌物可与细胞核组成蛋白和酸性蛋白结合。因为这些蛋白质与染色质有密切的关系,而且在基因表达调控中起关键作用,所以它们与致癌物结合可能诱导或抑制控制细胞生长,增殖或分化的蛋白质的合成。此外，最终致癌物还可与血清蛋白质如血清白蛋白和血红蛋白结合。鉴于这两种蛋白质在体内含量丰富，它们与致癌物的结合被认为是重要的解毒途径之一。研究发现，若干种致癌物与血红蛋白的结合率可达所给致癌物剂量的1%-10%。由于致癌物与血液结合蛋白质结合的量大，加上血液相对容易获得，所以可将致癌物-蛋白质加合物作为一种生物标记物，用以评价个体暴露于相应致癌物的水平。
有些化学致癌物不具有基因毒性,即不能与DNA发生相互作用。这些致癌物的作用机制尚未完全阐明，可能与细胞毒性作用慢性组织损伤，氧自由基，激素作用等遗传外机制有关，也可能作为基因毒性致癌物的促进剂而起作用。
化学致癌的基本原理：
化学致癌机制已在实验动物模型中进行了广泛的研究。几乎所有的人类肿瘤都可以用特定的以知人类致癌物在实验动物身上复制出来。最典型的例子有黄曲霉毒素与肝细胞癌,氯乙烯与肝血管肉瘤,芳香胺与膀胱癌以及煤焦油与鳞状细胞癌等.而且,所诱发的动物肿瘤的细胞生物学特征,如细胞的形态,表型标记,遗传学改变等,与人类肿瘤也极为相似。因此，动物模型研究是我们认识化学致癌机制的重要手段。动物实验表明化学致癌物诱发的细胞癌变是一个多阶段的过程，这个过程包括以一系列基因突变事件为特点的启动（initiation)阶段，然后是已启动的细胞的克隆选择和扩展，在促癌剂的作用下，已启动的细胞扩展成界限明显的癌前病灶，此阶段为促进阶段。癌前病变进一步发展，形成具有高度侵袭性的肿块，并常常伴有向身体其他部位转移的特征，这个阶段为发展阶段。在动物实验中，可用不同的化学物质人为地造成这种连续有续而不重复的三个阶段，然而，对于暴露于复杂环境中的人，则不大可能存在这种界限明显的情形。人类癌症的形成,是导致细胞稳定性丧失的基因改变不断累积的结果。事实上，许多病理学研究已经发现，在自然状态下，靶组织中常常同时存在
程度不同的不典型增生细胞和具有恶性行为的癌细胞。此外，就致癌物而言，一些环境致癌因素（如香烟）所含有的致癌物质在致癌过程中既作用于启动阶段，又作用于促进和发展规阶段。
细胞癌变的启动阶段，是由于外源性或内源性致癌物诱发基因损伤的一系列事件造成的。这种基因损伤是永久性的结构和功能的改变，它赋予转化细胞具有恶性生长的潜力。根据众多的研究证据，目前认为，致癌物与DNA反应引起的体细胞突变（somatic mutation),是启动癌变的主要原因。支持体细胞突变理论的证据来自各方面的研究。首先，最终致癌物有强烈的亲电子性质，它们可在体内或体外与DNA共价结合，许多化学致癌物与DNA形成加和物的能力与该致癌物的致癌强度高度相关，致癌物- 碱基加化合物的持续存在或错误修复可导致突变。其次，在细菌和哺乳类致突变检测系统中，大多数致癌物都有致突变性。再者,遗传性DNA修复缺陷病人如着色性干皮病，Cockayne综合征，运动失调性毛细血管扩张症，Fanconi贫血和Bloom综合征的肿瘤发生率比正常人显著增加。最后，动物实验证明，化学致癌物诱发的肿瘤与人类肿瘤类似，常常在控制细胞生长的基因上有点突变。
原癌基因（proto-oncogenes)和肿瘤抑制基因（tumor suppressor genes)的发现，为认识癌变机制中的DNA损伤与细胞生长失控之间的联系提供了桥梁。这两类总数超过100的基因，在组织中相互协作，负责控制细胞的生长和分化。研究表明，只有当原癌基因突变或过度表达（活化），使基因产物的质和量发生异常时，才能通过连续的信号传导使细胞复制，导致细胞生长失控。细胞原癌基因活化的机制至少有三个，即体细胞突变，基因过度表达（gene overexpression)和基因重排（gene rearrangement)。前二种在癌变早期阶段起重要作用，而后一种可能在癌变的晚期即发展阶段起重要作用。众多的实验证明，化学致癌物可诱发原癌基因突变。例如，亚硝基甲基脲（NMU）诱发的大鼠乳腺癌，二甲基苯并芘（DMBA）诱发的动物皮肤癌和乳腺癌，均有c-Ha-ras基因的突变，用偶氮甲烷诱发的大鼠结肠肿瘤有c-ymyc 和c-Ha-ras的高表达。许多肿瘤包括常见的人类肿瘤如结肠癌和胰腺癌的启动步骤，可能与致癌物诱发ras基因家族突变有关，对化学致癌物诱发的ras基因突变分析表明，突变谱与DNA-加合物形成的模式有密切关系。烷基化亚硝基化合物主要与尿嘌呤的O6原子形成加合物，此类致癌物诱发的啮齿类肿瘤中ras基因突变主要是G-A碱基转换，这很可能是由于鸟嘌呤O6烷基化后与胸腺嘧啶的错配引起的。多环芳烃类和芳香胺类致癌物与鸟嘌呤和腺嘌呤形成的复杂的加合物,它们诱发的突变位点和突变谱与烷化剂不同。这些证据再一次表明，致癌物与DNA结合造成基因损伤是有选择性的，而不是随机的。
原癌基因活化的另一种机制是基因的过度表达，过度表达是指一种正常基因长期高水平表达或扩增，或在细胞生长过程中的不适当的时间里表达，或在该基因原本不表达的组织中高表达。致癌物引起原癌基因调控序列的点突变可导致基因过度表达。此外，破坏细胞生理过程的促癌物似乎对包括原癌基因在内的正常细胞调控有连锁性干扰作用，以致使基因的表达处于紊乱状态。基因重排也可使原癌基因活化，这常常发生于染色体之间遗传物质的位移。这种基因重排可能是自发的，也可能是致癌物对DNA的损伤引起的。目前认为，基因重排在肿瘤的发展阶段起重要作用。
肿瘤抑制基因在调节细胞周期、细胞死亡、细胞间通讯和保持基因组稳定性方面起关键作用。这些基因编码的蛋白质一旦出现异常，细胞增殖将失去细胞及其基因组的整体的正常控制。研究表明，DNA突变和染色体异常，可使肿瘤抑制基因失活；此外，基因组印记（genomic imprinting)和基因产物稳定性降低等，也能影响正常等位基因产物的功能。然而，对肿瘤抑制基因来说，其功能完全伤失需要整个等位基因失活。现以知道，由于一些肿瘤抑制基因如Rb（成视网膜细胞瘤基因）、p53（Li-Fraumeni综合征相关基因）、WT1、WT2（Wilms瘤基因）或APC（家族性结肠息肉病基因）的遗传缺陷，使其携带者不但特定肿瘤的发生率显著高于正常人群,而且发病年龄也显著提早。但是，单是种系缺陷基因的遗传不足以导致发生肿瘤，易感细胞还必须遭受致癌物的攻击，使另一个基因拷贝失活才能癌变。