斑蟊抗癌作用研究
斑蟊素 Cantharidin(CTD)
从地胆科斑蟊属昆虫斑蟊（Myladris sidae)体内所含的一种单萜烯类成分。
六氢－3a，7a－二甲基－4，7－环氧异笨并呋喃－1，3－二酮。
Hexahydro-3a,7a-dimethyl-4,7-epoxyisobenzofuran-1,3-dione
（性状）斜方形鳞状晶体，熔点218度。不溶于冷水，溶于热水，难溶于丙酮、氯仿、乙醚、醋酸乙酯。
（作用与用途）本品对多种实验动物移植肿瘤有一定程度的抑制作用，尤其当腹水型肿瘤接种的细胞数目较少时，可见小鼠生存期延长。实验证明斑蟊素对小鼠腹水肝癌有抑制作用，对网状细胞肉瘤L2也有效。其作用原理可能是抑制癌细胞的蛋白质和核酸的合成，口服或腹腔注射都容易吸收，在血中维持的浓度也较持久，在肠、胃、胆、肝和瘤组织中的含量较高。中、小剂量对机体免疫功能不抑制，但较大剂量可使免疫能力下降。
临床用于原发肝癌有一定的疗效，主观症状改善，生存时间延长，部发病例可见肿块缩小。对乳腺癌、食道癌、肺癌等亦有一定效果。
（不良反应秘禁忌）对泌尿系统和胃肠系统的刺激，如尿频、尿急、血尿和恶心。个别人面部麻木，心跳增快等神经、心血管系统反应。对骨髓无抑制作用。服药期间多饮水可减轻副作用。心肾功能不全、严重消化道溃疡、有出血倾向者及孕妇慎用。
（参考剂量）口服 一般每次0．25或0．5毫克，每日3次，或采用小剂量递增法，开始每日0．5毫克，以后可递增到每日2－4毫克。一疗程总量约240毫克。
静注 开始每日0．25毫克，静脉推注，以后可递增到2毫克，一疗程为1－3个月。
斑蝥酸钠 Sodium cantharidate
（性状）熔点215－217度。饱和水溶液pH8-9。
（作用与用途）本品为我国设计合成的斑蟊素衍生物。对S－180、U－14、艾氏腹水癌和肝癌胜腹水有明显的抑制作用。临床用于食管癌和贲门癌有一定的疗效，病理形态研究表明，癌组织周围淋巴样细胞有改善。对原发性肝癌有效，对肠癌，肝炎，肝硬化等亦有一定疗效。
（不良反应）血尿。
（参考剂量）静注 1毫克，加50％葡萄糖液20毫升，每日一次，连续两周，总量为14毫克。
甲基斑蟊胺 N－Methylcantharidimide
（作用与用途）本品为我国设计合成的斑蟊素N－甲苛酰亚胺衍生物，。对动物实体肿瘤的作用优于斑蟊素，毒性则较低。对肝脏毒性较小，但对肾脏有一定损害。临床用于治疗原发性肝癌，初步观察认为本品能使患者症状减轻、体征改善。
（不良反应）主要为泌尿系统和消化系统反应，但症状轻而少。
羟基斑蟊胺 N－Mydroxycantharidimide（OTD）
（性状）白针状结晶，无臭，味苦，熔点165－168度。溶于热水及乙醇。
（作用与用途）本品为我国设计合成的斑蟊毒N－羟基酰亚胺衍生物。动物毒性为斑蟊毒的1／500。临床对原了性肝癌有一定疗效，对贲门癌、胃癌及肠癌等也有一定疗效。
（不良反应）无明显不良反应，少数有恶心、纳差及血尿等。较大剂量时可能出现静脉炎，停药后可自行消失。
（参考剂量）口服： 每次50－100毫克，每日3次。
静注： 每次80－160毫克，每日或隔日一次，溶于25％葡萄糖溶液20毫升中推注，或溶于5％葡萄糖溶液中滴注。
动脉注射： 肝动脉插管，剂量同静脉给药。
斑蟊（《本经》）
（异名） 斑猫、龙尾（《本经》），螌蟊（《说文》），斑蚝、龙蚝、斑菌、腃发、晏青（《吴普本草》），老虎斑毛、花斑毛、花壳虫、小豆虫、放屁虫（《中药志》），花罗虫（《广东中药》），章瓦（《吉林中草药》）。
（基原） 为芫青科昆虫南方大斑蟊或黄黑小斑蟊的干燥全虫。
（原动物）（1）南方大斑蟊Mylabris phalerata Pall,又名大斑蟊。
体长15－30毫米，底色黑色，被绒毛。头部圆三角 形，具粗密刻点，额中央有一条光滑纵纹，复眼大，略呈肾脏形。触角1对，线状，11节，末端数节膨大呈棒状，末节基部狭于前节。前胸长稍大于阔，前端狭于后端；前胸背板密被刻点，中央具一条光滑纵纹，后缘前面中央有一凹陷，后缘稍向上翻，波曲形，小楯片长形，末端圆钝。鞘翅端部阔于基部，底色黑色，每翅基部各有2个大黄斑，个别个体中斑点缩小；翅面黑色部分刻点密集，密生绒毛，黄色部分刻点及绒毛疏。鞘翅下为1对透明的膜质翅，带褐色。足3对，有黑色长绒毛，前遗产 中足跗节均为5节；后足的跗节则为4节，跗节先端有2爪，足关节处能分泌黄色毒洲，接触皮肤，能起水泡。腹面亦具黑色长绒毛。
具复变态，幼虫共6龄，以假蛹越冬。成虫4－5月开始为害，7－9月为害最烈，多群取食大豆之花、叶、花生、茄子叶片及棉花的芽，叶，花等。我国大部分地区均有分布。
（2）黄黑小斑蟊 Mylabris cichorii L.,又名：黄斑芫青。
外形与上种极相似，体小型，长10－15毫米。触角末节基部与前节等阔。
生活习性 布同上种。
（采集） 7－8月间于清晨露水未干时捕捉。捕捉时宜戴手套及口罩，以免毒素刺激皮肤、粘膜。捕得后，置于布袋中，用沸水烫死，然后取出晒干。
（药材）干燥虫体呈长圆形，大斑蟊全长10－25毫米，宽5－10毫米；小斑蟊长10－15毫米，宽5－7毫米。头略呈三角形。黑色，有1对较大的复眼及1对触角，触角多已脱落。背部革质鞘 翅上有3对淡棕色横带纹。胸腹部呈环节状，有黑色绒毛。气特异，昧初辛后苦。以个大，有黄色花斑、色鲜明，完整不碎者为佳。
主产河南、广西、安徽、四川、贵州、湖南、云南、江苏等地。以河南、广西产量较大。
（成分）南方大斑蟊含斑蟊素（Cantharidin)1-1.2%，脂肪12％及树脂、蚁酸、色素等。黄黑小斑蟊（台湾产者）含斑蟊素0．79％，但亦有达1．3；％者。此外，一般斑蟊属含斑蟊素1－1．5％。
（药理） （1）发泡作用： 斑蟊（主要是其所含的斑蟊素）对皮肤、粘膜有发赤，发泡作用，曾用作抗刺激药。其刺激性颇强烈，但其组织穿透力却较小，因此其作用较缓慢，仅有中度疼痛，通常不涉及皮肤深层，所成的泡很快痊愈而不留疤痕。对粘膜或皮肤创口，则其作用较为剧烈，亦较难愈。口服毒性颇大，可引起肠胃火及肾炎；特别是肾脏及泌尿道，对斑蟊素很敏感，小量可扩张肾小球，中毒量主要伤害肾小管。斑蟊素易自肠胃道吸收，皮肤也能吸收少量；排泄则主要通过肾脏，泌尿道受刺激可产生尿急、疼痛等症状（如使尿呈碱性，增加其浓度，可减轻其刺激症状）。我国民间用其刺激发泡作用（称为“冷灸)于一定的部位,治疗多种疾病.在甲醛性关节炎的兔身上,用斑蟊丹(即0.1克斑蟊蜜丸)灸治,有明显疗效,并证明有神经系统的参与.关于斑蟊素引起的发泡,特别是引起皮肤棘层的松解(Acantholysis)的原理问题,进行过很多研究,一般认为是由于皮肤中某种酶的参与所致.各种动物对斑蟊素的敏感性(特别是肾炎有很大的种族差异.2:抗肿瘤作用:斑蟊素对小鼠肉瘤-180略有抑制作用,能使瘤组织呈碎片及糜烂状.临床上治疗肝癌有效,虽付作用较多,有待进一步研究.3:其他作用:斑蟊水浸剂(1:4)在试管内对堇色真菌有不同程度的抑制作用.有人报告斑蟊素有雌激素样作用,但有人认为,只有不纯的斑蟊素方有此作用,而单纯的斑蟊素并无激素样作用.毒性:本品属剧毒药,小鼠急性实验,腹腔注射的半数致死量为1.25毫克/公斤,其内脏切片检查,无论急性或亚急性毒性实验,各脏器皆出现病变,心肌纤维浊肿明显(尤以亚急性实验为著),肝细胞浊肿,脂变,肺脾郁血,并有小灶性出血,肾小管上皮浊肿.斑蟊素30毫克即可使人死亡.[炮制]斑蟊:捡净杂质,除去足,翅.米斑蟊:将米置锅内加热,喷水少许至米粘贴锅上,待烟冒出时,加入斑蟊,轻轻翻炒,取出,去净米粒,除去足,翅.(每斑蟊10斤,用米2斤)1:雷公炮炙论:凡修事斑蟊,用糯米,小麻子相伴同炒,待米黄黑,出,去麻子等,去两翅,足并头.以血余裹悬墙角上一夜用之,则毒去也.2:纲目:用麸炒过,醋煮用之.[性味]:辛,寒,有毒.<本经>:味辛,寒.[归经]:入大肠,小肠,肝,肾经.1:<本草经疏>入手阳明,手太阳经.2:<玉楸药解>:入足厥阴经.3:会药医镜:入肺,脾二经.4:本草再新:入肝脾肾三经.[功能与主治]攻毒,逐瘀.外用治恶疮,顽癣,口眼歪斜,喉蛾,内服治瘰疠,狂犬咬伤.1:<本经>主寒热,鼠瘘,恶疮疽,蚀死肌,破石癃.2:<别录>主疥癣,血积,坠胎.3:<药性论>治瘰疠,通水道.4:<日华子本草>疗淋疾,敷恶疮瘘烂.5:<纲目>治疝瘕,解疔毒,制犬毒,沙虱毒,轻粉毒.
[用法与用量]外用:研末敷贴,发泡,或酒,醋侵涂.内服:炒炙研末,1-2厘,或入丸,散.[宜忌]有剧毒,内服宜慎,体弱及孕妇忌服.1:<本草经集注>马刀为使.畏巴豆,丹参,空青.恶肤青.2:<日华子本草>恶豆花,入药除翼足,熟炒用.生用吐泻人.3:<本草衍义>妊人不可服,为能潰人肉.治淋药多用,极苦人,尤宜斟酌.4:<纲目>恶甘草[选方]1:治痈疽
,拔脓,痈疽不破,或破而肿硬无脓,斑蟊为末,以蒜捣膏,和水一豆许贴之,少倾脓出,即去药<仁斋直指方>.2:治疔肿:斑猫一枚,捻破,然后以针画疮上,作米字,以封上.<备急方>3:治干癣积年生痂,搔之黄水出,每逢阴雨即痒:斑猫半两,微炒为末,蜜调敷之.<外台秘要>.4:治牛皮癣:斑猫一个,甘遂一钱.共研细末,以醋调和,日擦数次.<吉林中草药>.5:治面神经麻痹:斑蟊一个.研细,水调贴颊部,向左歪斜贴右侧,向右歪斜贴左侧.起泡即取.<山东中草药手册>.6：治疗急性扁桃腺炎，急性咽，喉炎：斑蟊适量。研末，取少许放清膏药中心，如是扁桃体炎贴患侧颈外压痛处，如是咽喉炎，贴两侧人迎穴，待皮肤起泡（约3-4小时），即可揭去。起泡处用酒精消毒，再用消毒过的针刺破水泡，放出液体，涂上红汞，外盖纱布，用胶布固定《河北中药手册》。7：治疗疟疾：斑猫7支，麻黄，雄精各一钱二分，朱砂半钱。共研细末，每次1-3分，调放在膏药上，贴头颈项第2骨节处<浙江中医药杂志>.8:治剧烈头痛:斑猫(去头足)三至五个.研末布包,贴痛处,起泡后,用针刺破,使水流出.<江西草药手册>.9:治疣痣黑子:斑猫三个,人言少许.以糯米五钱,炒黄去米,入蒜一个,捣烂点之.<纲目>.10:治耳卒聋:斑猫二枚,(去翅,足,炒黄),巴豆一枚(去心,皮,生用).同研令匀,锦裹塞耳中<圣惠方>.11:治大人小儿瘰疠内消方:斑猫一两,去翅,足,用粟米提升,同斑猫炒令黄,去米不用,研细,入干薄荷末四两,同研令匀,以乌鸡子清丸如绿豆大小.空心腊茶下一丸,加至五丸,却每日减一丸,减至一丸后,每日服五丸<经验方>.12:治一切瘘:斑猫三十枚,(去头,足,翅,糯米拌炒令米黄),蜥蜴三枚(炙令黄),地胆四十枚(去头,足,翅,糯米拌炒令米黄).捣罗为末,练蜜为丸,如黑豆大,每日空心及晚饭后,以温酒下二十粒<圣惠方>.13:治疗疯狗咬伤:斑猫37枚,去头,翅,足,先以7枚用糯米一勺,略炒过,去斑猫,别以7枚,如前炒,色变复去之,别以7枚如前,至青烟为度,去猫,只以米为粉,用凉水清油少许,空心调服,须再进一服,以小便利下毒物为度,如不利,再进.利后肚痛,急用冷水调青腚服之.以解其毒,否则有伤.黄连水也可解之.但不宜服一切热物也.<医方大成论>.14:治经喉闭塞及干血:斑猫十个(糯米炒),桃仁四十九个(炒),大黄五钱.共为洗末,酒糊为丸,如桐子大.空心酒下五丸,甚者十丸.如血枯经闭者,用四物汤送下.<济阴纲目>斑猫通经丸.15:治血疝便毒,不拘已成未成,随即消散:斑猫三个(去翅,足,炒),滑石三钱(同研).分作三服,空心白汤下,日一服,毒从小便出,如痛,以车前,木通,泽泻,猪苓煎饮.[临床报道]1:治疗风湿痛,神经痛等:用斑猫贴敷穴位治疗四肢关节,腰背部的风湿痛(包括职业性良性关节炎,肌纤维炎,风湿性关节炎,因神经血管疾病或外伤而引起的关节疼痛)及神经痛(肋间神经痛,三叉神经痛手术或外伤瘢痕区的反射区神经痛等),传染性肝炎恢复期的肝区疼痛等,均有一定的近期疗效.据数百例的观察,有效率在90%以上.大多数患者经1-3次治疗,症状即消失,或有不同程度大改善,尤以对急性风湿痛疗效显著.对增生性关节炎无明显效果对有明显不可逆的关节病变亦不适用.用法:取斑猫12.5克,雄黄2克,或斑猫50克,雄黄5克,共研细末,加蜂密适量,制成粒状备用.用时按针灸取穴原则选定穴位,然后取绿豆大小的圆粒,置于2平方厘米的胶布中央,贴于选定的穴位上.四肢躯干部位的穴位,一般在24小时后揭去.皮肤的可出现绿豆大小的微黄色透明小水泡,无明显疼痛,有时周围略痒.水泡通常在4-7日内结痂脱落.1次敷贴1-3个穴位为宜,多则不超过5个血位,以便有可能交替地进行第2,3次的治疗.一般3-6天治疗一次,3-5次为一个疗程.每疗程可以休息2-4天.亦可将斑猫去头足后研成细末,以少许置膏药中心,贴于疼痛关节处,24小时后揭去,局部即发生银杏大小的水泡,以消毒针刺破,挤出液体,敷料覆盖.斑猫敷贴于穴位上,起到一种微面积的化学性烧伤的作用.这种刺激首先作用在皮肤的神经感受器上,通过复杂的神经反射机理而达到止痛及治病的作用.2:治疗颜面神经麻痹:取斑猫粉0.2克,置于药油摊得较薄的中心,然后贴在病侧的太阳穴上(嘴歪向左侧贴在右面,歪向右侧贴在左面).一昼夜后局部发泡,刺破后揩干渗液(防止流入眼内及附近皮肤上),隔2-3日再贴,直至痊愈.局部发泡有感染时,待痊愈后再贴.治疗过程中忌酒,据近千例的观察,一般在用药后4-7日内口眼歪斜逐渐减轻,10-14日可望痊愈.3:治疗肝癌:从斑猫中提取的斑猫素,对普通型愿发性肝癌前期有一定疗效,表现为治疗后肿块缩小,自觉症状改善,生存时间延长,但对黄疸,腹水型肝癌的疗效较差,据35例,15例,32例原发性肝癌的治疗效果,总有效率分别为74%,80%和72%.另有5例治疗后,1例临床治愈,2例病情一度好转,最后死于肝功能衰竭,另2例病情明显好转.用法:内服斑猫素片或胶囊(每片或每粒含斑猫素1毫克),每次1片或1粒.开始每日1次,待适应后可增加到2-3次.同时多饮绿茶以解毒.并配合应用中草药,大部分病例加用小剂量的化疗.此外,有用斑猫原生药制成药片治疗肺癌,肝癌,乳房癌,宫颈癌,,用斑猫烧鸡蛋(鸡蛋叩一小孔,放入去头,足,翅的斑猫1-3只,再用纸和泥糊好,置于火上烤熟,只吃鸡蛋,每日一次)治疗肝癌,胃癌,均获得一定疗效.服用斑猫后的副反应,主要表现在消化系统及泌尿系统.如口腔,咽部粘膜充血,疼痛,或溃疡,心窝部不适,甚或恶心呕吐,食欲不振,腹泄,尿频,尿痛,甚或血尿,有时可出现四肢,面部麻木,或心率减慢,一般反应轻者不一定停药,多饮绿茶或对症处理即可,泌尿系统症状严重者,应该停药数天.个别病例服药后出现心肌损害,所以在服药期间注意心脏的情况.4:治疗神经性皮炎:一:斑猫15克,浸入70%的酒精100毫升中,1周后取浸液涂患处.涂药后数小时,局部即发生水泡,用针刺破,敷料包扎,3-4天后即结痂脱落而愈.如病灶处仍有苔癣样病变,可再次涂药,直至病变组织脱净为止.一般涂药1-3次.亦可结合用0.25%的普鲁卡因于病灶周围封闭.单用斑猫酊外涂治疗24例,出一例中断治疗外,均获痊愈.加用普鲁卡因封闭治疗54例,除2例结果不明外,亦均治愈.二:斑猫2克,浸入65度烧酒100毫升中,7昼夜后取其上清液涂于患处,每日1-2次.30例患者经15-30天治疗后,痊愈25例,显著进步或进步者4例,无效一例.涂药后起泡者7例.治愈病例中,18例随访半年以上,有8例复发,但病情较原来为轻,经再涂药,很快又趋治愈.认为斑猫酒有良好的止痒作用,可以阻断因搔痒引起的恶性循环,使以紊乱的大脑皮质机能得到调整,并消除因搔抓对皮肤的刺激,同时,斑猫酒的引赤作用,可以加速局部血液循环,促进新陈代谢,从而改善局部营养,使苔癣化的病理组织吸收消散.5:治疗斑秃:取斑猫40只,闹羊花40朵,骨碎补40片(每片厚约2厘米)浸于95%的酒精500毫升中,5天后取澄清液涂擦患处,每天一次,擦药前先用土大黄,一枝花煎液洗患处,经24例一个月以上的治疗观察,其中显效及好转9例,控制发展11例.6:治疗传染疣:取斑猫12.5克,雄黄2克,研粉,加蜂密适量,调制成膏.同时先将疣之角化层削去,以碘酒消毒,然后相当疣大小之斑猫膏,用手指搓成扁圆状置于疣面,.经10-15小时,患部即起泡,疣便浮离于皮肤,治疗10例,均治愈.
毒性:斑猫虽非临床常用内服药,但因误服或制药时防护不慎从皮肤及口,鼻粘膜吸收而引起中毒者并不罕见,内服中毒剂量自1分至5钱不等.中毒者的临床表现在消化系统主要有口,咽部烧灼感,恶性,呕吐或呕血水样物,血丝,血块,腹部绞痛等剧烈反应.在泌尿系有不同程度的血尿和毒性肾炎症状.皮肤,粘膜吸收中毒者,局部常常发生水泡或充血,灼痛等.大多数患者经及时和有效的救治均可恢复,但也有少数患者因急性肾功能不全和全身循环衰竭,抢救无效而死亡.因此,临床应用和调制时,必须严加注意.
[各家论述]1:<纲目>斑猫,专主走下窍,直至精溲之处,蚀下败物,痛不可当.葛氏云:凡用斑猫,取其利小便,引药行气,以毒攻毒是也.扬登浦云:瘰疠之毒,莫不有根,大抵以斑猫,地胆为主,制度如法,能使其根从小便中出,或如粉片,或如血块,或如烂肉,皆其验也.但毒之行,小便必涩痛不可当,以木通,滑石,灯心辈导之.2:<本草经疏>斑猫,近人肌肉则潰烂,毒可知矣.性能伤肌肉,蚀死肌,故主鼠瘘痈疮疥癣.辛寒能走散下泻,故逐肠胃垢腻,复能破结走下窍也,斑猫,性有大毒,能溃烂人肌肉,惟瘰疠,癫犬咬,或可如法暂施.此物如锻之存性,尤能蚀人肠胃,发泡溃烂至死,即前二症不如用米同炒,取气勿用质为稳.余症不可饵.
[备考]1:陶弘景:斑猫,豆花时取之,甲上黄黑斑色,如巴豆大者是也.2:<纲目>斑猫,芫青,亭长,地胆之毒,黄连,黑豆,葱,茶皆能解之.
作者:山东滨州疑难病研究院肿瘤科 主任刘永 电话:0543-3371859 13011796932