中药紫杉（红豆杉）诱导细胞分化凋亡的机制 　

紫杉是一种天然的抗肿瘤药物，对多种癌细胞具有显著的疗效。一般认为紫杉的 主要靶位点是微管蛋白/微管糸统，它能促进微管聚合抑制微管降解，使细胞分裂阻 滞在G2/M期，首先促进癌细胞的终端分化，诱导癌细胞凋亡，最终导致癌细胞死亡。 近年来，许多研究者发现紫杉醇能够诱导多种癌细胞的凋亡，而且大量研究表明紫 杉对微管糸统的作用及对G2/M期的阻滞并不是诱导细胞凋亡的唯一机制，可能有许 多其他的信号传导通路参与紫杉诱导的细胞凋亡。 一：紫杉诱导细胞凋亡与Raf-1/Bcl-2磷酸化的关糸。Bcl-2是一种26kD的蛋白质，C端疏水能与各种细胞膜 结合。研究表明Bcl-2能够抑制细胞的凋亡而促进细胞生长，但是这种抑制机制目前仍不清楚。Bcl-2在淋巴 细胞等多种细胞和组织中表达，最近发现对激素治疗有抗性的前列腺癌细胞常表达Bcl-2，而正常的前列腺细 胞却不表达Bcl-2，另外亦有多种对抗肿瘤药物有抗性的癌细胞能表达Bcl-2，并阻止细胞凋亡。人们发现紫杉 诱导的细胞凋亡往往伴随着Bcl-2的磷酸化。Haldar等将白血病细胞用磷酸酶抑制剂处理后使Bcl-2磷酸化，从 而使细胞死亡，发现紫杉能诱导前列腺癌细胞的Bcl-2磷酸化及细胞凋亡，不能诱导Bcl-2缺陷株的凋亡。Bcl2 能与Bax形成异源二聚体导致细胞凋亡，但Bax的含量并没有因紫杉的处理而发生变化，推测稳定微管和Bcl2磷 酸化可能是紫杉和同一靶点相作用的结果，也许是通过刺激丝氨酸蛋白激酶途径。Haldar等认为丝氨酸-70是紫 杉诱导Bcl2磷酸化的一个重要作用位点，因为该位点被丙氨酸取代后，Bcl2的磷酸化被显著抑制。最近又有学 者发现Bcl2上的一段60个氨基的环状结构是Bcl2对抗紫杉诱导细胞凋亡的重要区域，因为Bcl2的磷酸化位点存 在于该环中。Bcl-xl与Bcl2属同一家族，且Bcl-xl的过度表达也能抑制细胞生长，促进紫杉诱导的细胞凋亡， 但却不能与紫杉结合。 Raf-1/Bcl2的磷酸化是细胞微管损伤导致死亡的一个重要步骤。有研究表明，Raf-1是紫杉诱导细胞凋亡的重 要介质，Raf-1是细胞繁殖和生长信号转换的一个重要介质，与上游酪氨酸激酶和下游的丝氨酸/苏氨酸激酶相联 系，目前还不清楚Raf-1的活化是不是由于紫杉破坏了微管系统的正常结构而引起的。另外，紫杉激活Raf-1提示 紫杉可能激活Ras/Raf信号传导途径。 二：紫杉诱导细胞凋亡与C-Mos基因表达的关糸。三：紫杉诱导细胞凋亡与JNK/SAPK的关糸 --------------------------------------------------------------------------------