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宫颈鳞状细胞癌病毒病因学论证
1、因和果：前景
用Koch假说作为参考点来评价某一因子与其有关疾病的因果关系已将近100年。近些来，
Evans复习了作为Koch假说基础的一些概念，它们的历史演变和在慢性疾病病因学研究中
有它们的局限性。简单地说，有三种假说：①该因子出现于所要调查的具体疾病中的每
一例，并在能解释临床过程中病理变化的情况下有该因子存在。②该因子从来不是作为
偶然的寄生者而出现于任何其它疾病。③经分离和纯培养生长，该因子可诱导人类疾病
。虽然许多疾病能满足这些条件，一些传染因子（即麻风，霍乱，伤寒，白喉）却不是
符合了所有条件，因而它们与这些疾病的因果关系受到了怀疑。
两个主要的问题是：无法在实验宿主重新产生这种疾病和在无症状的感染中证实该微生
物持续存在。对于病毒疾病，这两个问题尤其重要。早在1937年，Rivers在美国免疫学
会会长所作的讲话中指出，盲目地固守Koch假说可能成为障碍而不是帮助，将其应用到
病毒更是如此，因为病毒疾病可能不是由单一因子作用引起的，而且感染因子在规定的
培养基中不一定是纯种生长状态。Rivers在建立他自己的关于疾病的病毒病因条件时指
出，不需要在每一例疾病中证明病毒的存在；无症状的带毒者是存在的,也没有必要使病
毒离体生长。为建立病因的证据Rivers建议，特异性病毒与疾病的联系必须有一定程度
的规律性，而不应作为发生于病者的一附带的现象。后者可用血清转变来检测；这是一
个极为重要的概念，因为它能使患者区别于无症状的带毒者：“如果病毒是疾病的真实
病因，在发病初期，患者的血清中可以说是没有免疫物质，只是在康复期间免疫物质才
出现”。随着实验技术的改进和病毒分离的成为“司空见惯”，广泛的播散，高患病率
，为数众多的免疫类型，以及从健康人群或轻症患者中常可分离到病毒等促使Huebner得
出这样的结论，即必须把病因的流行病学条件加进原始的Koch及Rivers的假说中去，以
便发展一种合理的方法来建立致病的原因。
目前虽然许多临床疾病的致病因子已被确认，但仍很明显的是，对一些常见的疾病尚无
致病因子可确认，而另一些临床表现相同的疾病却又是由不同的因子引起的。对一组特
异性条件的满足，已使一种病毒与一种症侯群的因果关系得以建立。这一组特异性条件
包括原始的Koch假说，主要涉及到因子的性质（病毒性条件），对感染发生于何种情况
的考虑（流行病学条件），以及对宿主在决定感染是否导致临床疾患中所起的作用的认
识（免疫学/血清流行病学/宿主决定的条件）。
由于来自宿主本身的复杂性，没有完全适合的动物模型及因假定因子的致炎性证据而引
起的矛盾和疾病的慢性性质等，考虑这些历史性的发展，对理解病毒在人类肿瘤病因中
的作用是特别重要的。建立一个因果关系的困难来自：①暴露于可疑因子到发展为癌之
间的长期潜伏期，②大多数癌的相对低的发病率对比被疑为致人类肿瘤的病毒的普遍存
在，③癌是由于病毒再活化的结果而不是原发感染的直接结果这样的可能性，④环境及
（或）遗传性复合因子的可能作用，⑤在动物模型中再产生疾病的困难，⑥人类实验的
不可能。历史性的展望很重要，因为它加强了这样的事实，即乍看起来这些好像是不可
逾越的复杂性，其实与传染病的微生物学（尤其是病毒学）致病原因的研究学者们曾经
面临的情况并无显著的差别。因此，从事肿瘤病毒研究的学者们将会感到，在已经对病
毒疾病确认的病因学的要素和有关的情况下，研究自己的课题是相对容易的。
Evans近来将疾病病因的流行病学，免疫学/血清流行病学及病毒学条件综合成一统一的
概念，应用于人类肿瘤中病毒的作用。这个概念基于由实验研究得出的假设，即病毒诱
导的致癌作用依赖于转化中的病毒基因的持续性和表达性。Evans的假说强调有必要建立
某一具体作用的特异性，并指出包括癌症在内的慢性疾病中多种病因概念。下表概述了
当前收集到的有关HSV-2及宫颈癌：
Koch假说重览：“疱疹病毒假说”
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1、肿瘤转化（Neoplastic transformation）：由HSV-2或特异性HSV-2DNA序列诱导，维
持和表达了病毒的遗传信息（ICP 10）
2、疾病的再产生（Reproduction of disease）：Cebus猴的宫颈感染后发展为不典型增
生；小鼠发展为不典型增生及癌（b）
3、存在（Presence）：宫颈肿瘤中有病毒及病毒DNA
4、表达（Expression）：病毒信使RNA及抗原/蛋白（ICP10，ICP12，ICP14，ICSP11/12
，VP143）在肿瘤细胞中表达
5、癌相关的（Cancer-associated）：免疫反应具有表示连续的病毒表达特点
a、ICP10/AG-4的抗体是IgM。它反映肿瘤的进展
b、抗AG-e（ICP12及ICP14）的细胞免疫（CMI）反映逼于连续的抗原表达而出现的淋巴
效用器的功能
6、频率（Frequency）：癌症病例较对照的其它与疾病有关的变异体更常暴露于HSV-2（
病毒特异性抗体及细胞免疫反应（CMI）。计算的相对危险性：2.03-17.45
7、免疫的特异性（Immunologic specificity）：体液及细胞免疫反应有HSV-2特异性。
在其它病毒（巨细胞病毒，疱疹Ⅰ型病毒）或其它癌症（乳腺，外阴，卵巢，阴道）中
不见类似的反应
8、发病（Incidence）：前瞻性研究表明，受HSV-2感染的妇女较未受感染者具有发展为
宫颈癌的更高的危险性
9、时间性的（Temporally）：HSV-2感染先于最早癌前病变（不典型增生）的时间平均
为6年
10、系列谱（A Spectrum）:不典型增生及原位癌出现在暴露于HSV-2以后， 在癌以前。
三者的病毒特异性抗体的发生率完全相同
11、HSV-2的排除或减轻（Elimination or modification of HSV-2）应当降低宫颈癌的
发病：未曾研究
12、生物学和流行病学的意义（Biological and Epidemiological Sense）:人类病毒:
持续存在于受染宿主中而不造成细胞死亡（潜伏性）并为性的传播，如宫颈癌。接触不
是杂乱性交的同变体
13、协同因子（Co-factors）：研究较少。可能的对象是：雌激素，精子DNA及（或）蛋
白，免疫学因素，其它病毒
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（疱疹病毒学说））的资料，与病因的统一概念所提出的条件相一致。
·协同因子
刘永教授编写
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